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Patologia

Cos’è la sindrome di Ehlers-Danlos?

Il termine “sindrome di Ehlers-Danlos (Ehlers-Danlos syndrome - EDS)” si riferisce ad un gruppo eterogeneo di patologie sistemiche dovute ad alterazioni ereditabili del tessuto connettivo. La natura multisistemica dell’EDS è alla base di un ampio spettro di caratteristiche che principalmente coinvolgono cute, mucose, sistema osteoarticolare, cardiovascolare, gastrointestinale e pelvi.

La classificazione più recente, nota come “nosologia di Villefranche”, identifica almeno sei varianti ben definite di EDS, tra le quali quelle classica ed ipermobile sono sicuramente le più comuni. La variante ipermobile di EDS, inoltre, è attualmente considerata clinicamente indistinguibile dalla sindrome da ipermobilità articolare, la quale è diagnosticata secondo i criteri di Brighton ed è ormai entrata a far parte della nosologia della EDS (Tabella 1). A queste sette forme ben definite di EDS se ne sono aggiunte altre numerose nel corso degli ultimi anni, estremamente rare e distinguibili sulla base di manifestazioni cliniche ed alterazioni specifiche di laboratorio (Tabella 2). Caratteristiche comuni a tutte le forme di EDS sono l’iperlassità legamentosa generalizzata (o ipermobilità articolare), una consistenza soffice e/o iperelastica della cute, la facilità al sanguinamento e la fragilità (o la patologia funzionale) degli organi interni. A parte singole varianti con fragilità vascolare marcata (EDS vascolare, cifoscoliotica e classica con rotture arteriose), i pazienti affetti da EDS non presentano significativi rischi per la vita. Tuttavia, sono ad alto rischio di sviluppare disabilità croniche che assumono caratteristiche diverse a seconda dell’età di esordio. Recentemente, tali manifestazioni, che spesso dipendono da dolore e fatica cronici, sono state correlate ad un coinvolgimento secondario del sistema nervoso.

Quanto è comune la sindrome di Ehlers-Danlos?

Attualmente, la frequenza dell’EDS è stimata intorno ad 1: 5000 nella popolazione generale ed è quindi considerata una patologia rara. Tale dato sembra, però, derivare da una sottostima della reale frequenza dell’EDS a causa dell’elevato livello professionale necessario per il suo riconoscimento, per la diagnosi e la gestione degli aspetti clinici. E’ probabile infatti che l’EDS, in tutte le sue varianti, ma soprattutto in quella classica ed ipermobile, rappresenti una percentuale non trascurabile delle disabilità genetiche nella popolazione adulta. Alcuni esperti infatti sostengono che la variante ipermobile di sindrome di Ehlers-Danlos, o sindrome da ipermobilità articolare, possa essere rappresentata fino allo 0,75-2% della popolazione generale. Al momento, tuttavia, non sono disponibili dati epidemiologici forti in grado di confermare queste ipotesi e quindi offrirci una stima precisa della frequenza della sindrome.   

 

Quali sono le problematiche principali delle persone affette dalla sindrome di Ehlers-Danlos?

Sicuramente, il primo problema è la diagnosi. Infatti, accanto ad una estrema variabilità clinica della sindrome (vedi Tabelle 1 e 2), esiste una notevole eterogeneità genetica che complica l’accertamento diagnostico. Inoltre, ad oggi, probabilmente non meno del 80% dei pazienti diagnosticati come affetti da EDS sono portatori della variante ipermobile, le cui basi molecolari rimangono a tutt’oggi sconosciute. A questo si aggiungono l’assenza di una terapia curativa specifica ed il generale disorientamento in diversi ambiti specialistici a cui tali pazienti si rivolgono, che amplificano il loro disagio ed il senso generale di abbandono e di sfiducia nei confronti del personale sanitario. L’assenza di un riconoscimento e di una presa in carico da parte di strutture sanitarie ha ricadute anche nella sfera personale e sociale. Per questo, diversi pazienti con EDS riferiscono problematiche lavorative talvolta maggiori con ritiro volontario o forzato dal lavoro, e difficoltà relazionali in ambito familiare o più in generale nell’ambito delle conoscenze. Pertanto, la diagnosi tardiva (o assente) e la mancanza di centri specializzati determinano un enorme spreco di risorse economiche personali e sanitarie. 
  

Come si fa a ricevere una diagnosi corretta di sindrome di Ehlers-Danlos?

 

La diagnosi di EDS, pur risultando difficile per la diffusa mancanza di sensibilizzazione e formazione in ambito medico, in realtà si basa principalmente su un’accurata visita da parte di personale qualificato, che sia in grado di fare una valutazione multisistemica (esame obiettivo antropometrico, muscolo-scheletrico, neurologico, di cute e cavo orale). Generalmente, la biopsia cutanea non fa ormai parte degli strumenti necessari a porre diagnosi di EDS, che rimane innanzitutto una diagnosi clinica. Ciò significa che qualsiasi medico (in)formato può arrivare a formulare la corretta diagnosi di EDS. Tuttavia, questa generalmente viene raggiunta in ritardo per due ordini di ragioni: (i) l’occhio del clinico deve essere “abituato” ad affrontare problematiche multisistemiche e (ii) chi visita deve avere la possibilità di dedicare tutto il tempo necessario (da 1 a 2 ore per paziente) per una valutazione quanto più completa. Il test genetico è uno strumento essenziale per la conferma della diagnosi per le forme di EDS a gene noto ed utile in taluni casi per la diagnosi differenziale tra queste. E’ fondamentale, quindi, che l’esecuzione del test genetico sia affidata a laboratori con documentata esperienza nel campo delle patologie ereditarie del tessuto connettivo. Attualmente, in Italia, sono presenti relativamente pochi centri specializzati con personale realmente esperto dell’argomento e quindi in grado di orientare correttamente il paziente ed eseguire gli accertamenti giusti al momento giusto, evitando sprechi di denaro e tempo.

Tra gli strumenti clinici di uso rutinario nei servizi specializzati c’è sicuramente il calcolo dell’indice o punteggio di Beighton che permette di discriminare tra soggetti portatori, al momento della visita, di ipermobilità articolare generalizzata ed individui “non ipermobili” (Figura 1). Il personale esperto, tuttavia, sa che in molte famiglie non tutti i soggetti affetti mantengono un punteggio di Beighton sufficientemente alto per tutta la loro esistenza. In questi casi, può essere di aiuto il questionario di Hakim e Grahame (noto come 5-point questionnaire) da somministrare direttamente al paziente (Tabella 3). In Figura 2 è riassunta una proposta di flow-chart diagnostica per una corretta diagnosi differenziale ed orientamento nell’identificazione del sottotipo clinico di EDS. Tale approccio prevede comunque una sua applicazione da parte di personale esperto con conoscenza nelle varie sindromi prese in esame ed in grado interpretare correttamente gli eventuali esiti di laboratorio.  

Beighton

  

Tabella 1. Classificazione delle principali forme di EDS (Beighton e coll., 1998 e Grahame e coll., 2000)

                                                         
 

Varianti Comuni

 
 

Trasmissione

 
 

Criteri Maggiori

 
 

Criteri Minori

 
 

Diagnosi

 
 

Classica

 
 

Autosomica Dominante

 
 

Iperelasticità cutanea

 

Cicatrici atrofiche/allargate

 

Ipermobilità articolare

 
 

Cute soffice e vellutata

 

Pseudotumori molluscoidi

 

Sferoidi sottocutanei

 

Complicanze articolari

 

Ipotonia muscolare, ritardo motorio

 

Facilità al sanguinamento

 

Manifestazioni di fragilità/lassità dei tessuti

 

Complicanze post-chirurgiche

 

Storia familiare positiva

 
 

diagnosi di laboratorio con

 

riscontro di mutazione in COL5A1 o COL5A2

 
 

Ipermobile

 
 

Autosomica Dominante

 
 

Cute iperelastica e/o soffice e/o vellutata

 

Ipermobilità articolare generalizzata (Beighton score ≥5/9)

 
 

(sub)Lussazioni articolari ricorrenti

 

Dolore articolare/muscolare cronico

 

Storia familiare positiva

 
 

Diagnosi di esclusione

 

Di solito con la presenza di entrambi i criteri maggiori

 
 

Sindrome da ipermobilità articolare

 
 

Autosomica Dominante

 
 

Beighton score ≥4/9

 

Dolori articolari per >3 mesi in >4 articolazioni

 
 

Beighton score 1-3

 

Dolore articolare in 1-3 articolazioni

 

Storia di lussazioni articolari

 

>3 lesioni dei tessuti molli

 

Habitus marfanoide

 

Strie, iperestensibilità, cicatrici cutanee

 

Rime palpebrali rivolte verso il basso, lassità palpebrale, miopia

 

Storia di vene varicose, ernie, prolassi viscerali

 
 

Diagnosi di esclusione

 

Di solito con la presenza di entrambi i criteri maggiori o 1 maggiore e 2 minori, o 4 minori

 

Criterio maggiore 1 e minore 1 mutualmente esclusivi così come maggiore 2 e minore 2

 
 

Vascolare

 
 

Autosomica Dominante

 
 

Cute sottile e traslucida

 

Fragilità/rottura arteriosa/intestinale/uterina

 

Sanguinamento profuso

 

Viso riconoscibile

 
 

Acrogeria

 

Ipermobilità delle piccole articolazioni

 

Rottura di tendini o muscoli

 

Talipe equinovaro

 

Vene varicose precoci

 

Fistola arterovenosa, fistula carotidocavernosa

 

Pneumo(emo)torace

 

Recessioni gengivali

 

Storia familiare positiva, morte improvvisa in familiare di I grado

 
 

diagnosi di laboratorio con

 

riscontro di mutazione in COL3A1

 
 

Cifoscoliotica

 
 

Autosomica Recessiva

 
 

Ipermobilità articolare generalizzata Ipotonia congenita

 

Scoliosi congenita e progressiva

 

Fragilità delle sclere e/o rottura del globo oculare

 
 

Fragilità dei tessuti incluse cicatrici atrofiche

 

Facilità al sanguinamento

 

Rottura Arteriosa

 

Habitus marfanoide

 

Microcornea

 

Osteopenia/porosi

 

Storia familiare positiva

 
 

diagnosi di laboratorio con

 

riscontro di mutazione in PLOD1

 
 

Artrocalasica

 
 

Autosomica Dominante

 
 

Ipermobilità articolare generalizzata con (sub)lussazioni articolari ricorrenti

 

Lussazione dell’anca bilaterale congenita

 
 

Cute iperelastica

 

Fragilità dei tessuti incluse cicatrici atrofiche

 

Facilità al sanguinamento

 

Ipotonia

 

Cifoscoliosi

 

Osteopenia/porosi

 
 

diagnosi di laboratorio con

 

riscontro di mutazione in COL1A1 o COL1A2

 
 

Dermatosparassi

 
 

Autosomica Recessiva

 
 

Notevole fragilità cutanea

 

Cute flaccida e ridondante

 
 

Consistenza della cute soffice e gommosa

 

Facilità al sanguinamento

 

Rottura premature delle membrane

 

Ernie estese (ombelicale, inguinale)

 
 

diagnosi di laboratorio con

 

riscontro di mutazione in ADAMTS2

 
     

 Tabella 2. Varianti cliniche rare di EDS (modificato da Castori, 2012)

                                                                                                                        

 

Variante

 
 

Ereditarietà

 
 

Gene/i

 
 
 

Associazione con la deficienza di 21α-idrossilasi

 
 

AR

 
 

TNXB, CYP21B

 
 
 

Associazione con la parodontite

 
 

AD

 
 

sconosciuti

 
 
 

Associazione con l’eterotopia periventriculare

 
 

XLD

 
 

FLNA

 
 
 

Sindrome della cornea fragile di tipo 1

 
 

AR

 
 

ZNF469

 
 
 

Sindrome della cornea fragile di tipo 2

 
 

AR

 
 

PRDM5

 
 
 

Cardiaca-valvolare

 
 

AR

 
 

COL1A2

 
 
 

Classica con rotture arteriose

 
 

AD

 
 

COL1A1

 
 
 

Sovrapposizione sindrome di Ehlers-Danlos/osteogenesis imperfecta

 
 

AD

 
 

COL1A1, COL1A2

 
 
 

Sindrome di Ehlers-Danlos con delezione 6q27

 
 

Sporadica/AD

 
 

Non applicabile

 
 

Cifoscoliotica con miopatia e sordità

 
 

AR

 
 

FKBP14

 
 
 

Musculocontratturale tipo 1

 
 

AR

 
 

CHST14

 
 
 

Musculocontratturale tipo 2

 
 

AR

 
 

DSE

 
 
 

Sovrapposizione di fenotipo dato da aploinsufficienza COL3A1/COL5A2/MSTN

 
 

AD

 
 

COL3A1, COL5A2, MSTN (delezione)

 
 
 

Progeroide di tipo 1

 
 

AR

 
 

B4GALT7

 
 
 

Progeroide di tipo 2

 
 

AR

 
 

B3GALT6

 
 
 

Spondilocheirodisplasia

 
 

AR

 
 

SLC39A13

 
 
 

Deficit di Tenascina X

 
 

AR, AD (?)

 
 

TNXB

 
 
 

AD, autosomica dominante; AR, autosomica recessiva; XLD, X-linked dominante.

 
 
         

Tabella 3. Questionario di valutazione per storia personale di ipermobilità articolare (Tradotto da Hakim e Grahame, 2003)

         

 

Domande

 
 
  1. Sei mai riuscito/a a toccare per terra con il palmo delle mani senza piegare le ginocchia?
  2. Sei mai riuscito a far toccare il police con il suo avambraccio?
  3. Da bambino/a ti divertive ad assumere posizioni contorte o sei mai riuscito/a a fare “a freddo” la spaccata?
  4. Da bambino/a o adolescente ti sei mai lussato/a la spalla o il ginocchio in più di una occasione?
  5. Da bambino/a o adolescente ti sei mai considerato un contorsionista?
     

     Flow-chart diagnostica

 

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